李子皎

【摘要】目的：探究msi检测在子宫内膜癌病人免疫治疗的应用价值。方法：选取50例原发性子宫内膜癌样本，使用多重荧光pcr毛细管电泳法检测微卫星状态，对病人进行免疫治疗，计算病人的客观反应率（orr）和疾病控制率（dcr）。结果：msi检测表明msi-h的病人使用免疫治疗后orr和dcr显著高于msi-l/mss的病人，差异具有统计意义（p<0.05），msi-h的病人经过治疗后没有出现明显不良反应，生活质量较好，安全耐受性高。 结论：msi检测的状态可以作为子宫内膜癌病人免疫治疗的潜在分子生物标志物。

【关键词】msi;子宫内膜癌;免疫治疗

【中图分类号】r711.32 【文献标识码】a 【文章编号】2026-5328（2022）04--01

子宫内膜癌（endometrial cancer，ec）是癌细胞出现在子宫内膜部位的肿瘤，对于女性的身体健康有着较大的危害，根据恶性肿瘤统计表明子宫内膜癌是全球女性排名第六的肿瘤[1]。随着时代的发展，ec患病年龄越来越低，而患病人数却逐年上涨。对于ec的早发现，早诊断与及时治疗特别重要。微卫星不稳定（microsatellite instability，msi）在ec中发生率较高，dna 错配修复（mmr）、基因突变及表观遗传沉默综合作用的结果是msi出现的原因，出现msi導致细胞基因调控被扰乱进而成为肿瘤细胞。msi一般分为三种状态：分别是高度微卫星不稳定性（msi-h），低度微卫星不稳定性（msi-l）和微卫星稳定性（mss）[2]。本文通过检测病人组织的msi状态来确定msi在子宫内膜癌病人免疫治疗中作用。

1 材料与方法

1.1样本收集

收集2021年3月至2022年2月手术切除的子宫内膜癌标本50例，患者的年龄范围是28～83岁，平均年龄为56.8±16.4岁。根据病理类型划分：子宫内膜样癌25例，透明细胞癌15例，浆液性癌6例，子宫内膜混合型腺癌4例。此次研究所有病例都是原发性肿瘤，手术前都没有进行治疗，而且排除非肿瘤性死亡病例。本次研究获得病人和家属的知情同意。

1.2多重荧光pcr毛细管电泳检测微卫星稳定状况

取用5张白片放置在乙醇中浸泡5分钟，用水冲洗后晾干，使用刀片刮下组织至ep管内，提取dna，检测6个单核核苷酸重复标记物（bat-25、bat-26、nr-21、nr-24、nr-27、 mono-27），2个五核苷酸重复标记物（penta c与peta d）和性别位点（amel），pcr扩增反应后，在一代测序仪进行毛细管电泳检测，分析数据。

1.3结果判定

大于等于2个单核苷酸位点的片段大小发生改变为微卫星高度不稳定（ microsatellite instablehigh，msi-h），1个单核苷酸位点的片段大小发生改变为微卫星低度不稳定（ microsatellite instable-low，msi-l），没有单核苷酸位点的片段大小发生改变为mss。

1.4免疫治疗

对选取的病人采用帕博利珠单抗进行免疫治疗，治疗方案240 mg，1次/3周，治疗周期5次，观察记录病人的症状，每次治疗后进行检查，观察时间超过6个月，参照实体瘤近期疗效评价（ recist） 对患者近期疗效进行评估，可以分为：完全缓解（cr），部分缓解（pr），稳定（sd），进展（pd），计算客观缓解率（orr）与疾病控制率（dcr），计算方式orr=（cr+pr）/总例数×100%;dcr=（cr+pr+sd）/总例数×100%。

1.5统计学方法

使用spss 27.0统计学软件对收集到的数据进行统计学分析，计数资料以n/百分数（%）表示，使用χ2 检验，以p<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1msi检测状态分析

通过对50例样本进行检测，msi-h有10例（20%），msi-l有15例（30%），mss有25例（50%）。

2.2免疫治疗效果分析

对病人进行治疗后，msi不同状态的orr和dcr差异较大，msi-h的病人使用免疫治疗后orr和dcr显著高于msi-l/mss的病人，差异具有统计意义（p<0.05），msi-h的病人经过治疗后没有出现明显不良反应，生活质量较好，安全耐受性高。具体数据详见表1。

3 讨论

随着社会的快速发展，人们对于身体健康越来越重视，每年的体检必不可少，通过体检能提早发现疾病。对于女性来说子宫内膜癌是常见恶性肿瘤之一，且呈现年轻化趋势，对于早期病人采取手术治疗效果较好，对于晚期或复发患者，需要新的治疗方式来提高治愈率。近年来随着基因检测的广泛应用，越来越多的病理科使用分子诊断进行肿瘤的筛查与诊断，为临床的治疗提供依据。1993年最早发现人体内存在msi现象。随着研究的进行，fda批准帕博利珠单抗用于治疗ec患者，开启免疫治疗时代。随后国内也相继获批很多款用于免疫治疗的单抗药物。有研究表明使用pd-1单抗治疗msi-h的ec患者的orr比msi-l/mss要好[3]，吴颖虹等人研究发现在子宫内膜癌中患有林奇综合征的患者msi-h状态出现概率高[4]，马彬彬等人研究发现子宫内膜癌患者临床特征与msi 密切相关，msi 具有生物相关性和潜在实用性，与预后相关[5]。本研究检测100例ec患者的样本，msi-h的ec患者比例为20%，使用免疫治疗后的orr为60%，dcr为90%，结果表明对于msi-h的ec患者使用免疫治疗效果很好，提示msi检测的状态能够作为免疫治疗的一个生物标志物。

综上所述，对于ec病人应该进行msi状态检测，根据msi状态进行后续治疗方案的选择，国内外多个指南（nccn，esmo，csco）都有推荐msi检测作为ec患者林奇综合征筛查项目，基于之前的研究和本次研究的结果，msi-h可以作为子宫内膜癌病人免疫治疗的潜在生物标志物。

参考文献：

[1] 肖婧，吴颖.子宫内膜癌患者微卫星不稳定性及其临床意义研究[j].中国全科医学，2022，25（3）：275-284.

[2] 梁婷，黄慧艳，雷先华，等.子宫内膜癌的微卫星不稳定性与pd-l1 表达的相关性及临床意义[j]. 解剖科学进展，2021， 59（11）： 122-124.

[3] segura se，nobre sp，hussein yr，et al.dna mismatch repair-deficient endometrial carcinosarcomas portend distinct clinical，morphologic，and molecular features compared with traditional carcinosarcomas[j]. am j surg pathol，2020，44（11）：1573-1579.

[4] 吴颖虹，王仁杰，贾志红，等. lynch 综合征相关遗传基因及病理诊断对临床的指导价值[j]. 中国当代医药，2019，26（1）：8-10，15.

[5] 马彬彬，王辉.微卫星不稳定性及其在子宫内膜癌中的研究进展[j].癌症进展，2019，17（12）：1385-1388.