据世界卫生组织报道，全球范围内2015年统计慢性hbv感染人数达2.57亿人，每年死于慢性乙型病毒性肝炎的人数达88.7万

。我国是世界上hbv感染率最高的国家，感染hbv人口基数大，据统计，我国现有7 000万人处于hbsag携带状态(患病率5%～6%)

。因此，慢性hbv感染仍是我国面临的一个重要医疗问题。慢性hbv感染进展有一个过程，发病初期一般为免疫耐受期(慢性hbv携带状态)，后再过度到免疫清除期，再者为免疫控制期，最后是再活动期

。慢性hbv感染免疫耐受期主要表现是hbsag阳性合并血清定量大于1×10

iu/ml、hbeag阳性、hbv dna>2×10

iu/ml，并且血清 alt和ast持续正常，肝组织无明显异常或轻度炎症坏死

。免疫耐受期的特征是hbv主动复制，hbv dna载量较高，代表了hbv病毒在宿主机体内活动复制活跃状态，亦致肝组织细胞出现炎症因子。而长期肝功能损伤易发展成肝纤维化、肝硬化和原发性肝癌，出现黄疸、腹水、肝衰竭、胃底食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病等危重并发症

，hbv相关的终末期肝病死因为我国病死率的重要组成部分。慢性hbv携带状态患者对抗病毒药物治疗免疫应答差，而推荐使用的核苷(酸)类似药物(nas)及干扰素用于慢乙肝抗病毒治疗，长期使用易出现耐药情况。因此，发挥中医药的优势，提高机体的免疫功能，从而达到抑制病毒的复制，降低hbv dna载量的作用。

1.1 西医对慢性hbv感染免疫耐受期发病机制的认识 hbv dna是病毒复制的指标，其在血液中的水平决定hbv感染者的传染性高低，且数值越大病毒复制越严重，感染性越强

。因此慢性hbv携带状态免疫耐受期患者为重要的传染源。hbv是一种包膜病毒，其基因组被传递到细胞核中，形成环状dna作为模板指导病毒rna转录复制，而这种封闭的环状dna存在于被感染细胞核中极其稳定，不易被破坏

。这是人体内hbv病毒不易被清除，且停药后病毒在此出现复制活跃的主要原因。病毒dna聚合酶，具有病毒基因的表达和复制的作用，形成病毒的核心颗粒

。之后hbv rna被病毒dna聚合酶逆转录。核心颗粒随后与细胞内膜中的hbsag相互作用，形成成熟的病毒颗粒，然后从感染的肝细胞中释放出来。hbsag也可以亚病毒颗粒的形式从细胞中释放出来，常以过量的病毒体形式出现

。hbv不是细胞溶解性病毒，这是许多无症状hbv携带者尽管病毒载量高但肝损伤很小的原因

。并且据研究发现hbv感染所致的肝损伤主要与病毒活跃复制所致免疫应答相关

,而不是直接的病毒细胞病变作用，所以尽管免疫耐受期进行了有效的病毒复制，但是免疫耐受期的患者较少出现肝损害。hbv特异性t淋巴细胞(ctl)能够清除感染病毒且坏死的肝组织细胞，但是ctl不能完全清除hbv病毒，并且依靠hbv-非特异性炎症细胞，包括旁观者t细胞、自然杀伤(nk)细胞和嗜中性粒细胞对hbv做出快速应激，而持续性hbv复制易使患者的nk等细胞活性受损，长久引起慢性乙型病毒性肝炎(chb)免疫病理学变化

。宿主免疫应答受损或无效，导致不受控制的hbv复制和cccdna形成，是慢性感染的特征

。宿主对hbv的过度免疫反应不仅在消灭病毒方面无效，而且会引发肝炎

。

1.2 中医对慢性hbv感染免疫耐受期的定义、病机 古代医籍中对慢性hbv感染免疫耐受期病名未记载。中医一般将其归属为“肝着”“胁痛”等病。《金匮要略·五脏风寒积聚病脉证并治》曰“肝着，其人常欲蹈其胸上，先未苦时，但欲饮热，旋覆花汤主之”。《胁痛评治》篇记载：“夫胁痛之病，…多因疲极嗔怒，悲哀烦恼，谋虑惊忧，致伤肝脏”。hbv属于疫毒

，长期作用于慢性hbv感染免疫耐受期患者的机体内。源于中医“肝肾同源”的理论。古文记载曰“肾水为命门之气所蒸化上升，肝先受其益”。肝肾生理关系密切。《素问·五运行大论》云:“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝”。《素问·阴阳应象大论》记“肾生骨髓，髓生肝”。先天元气藏于肾脏，正气奋起抵御毒邪，邪正交争，疫毒缠绵，邪之所及，正不胜邪，损伤元气，精血气津液失调，肾为先天元气之本，最终以损伤肾元气为主，疫毒久滞，生虚邪留。所以慢性hbv感染免疫耐受期的关键病机为肾虚伏邪

。五行中，肝为木，肾为水，水生木，肾为肝之母，母病及子，子久病亦易及母病，肾藏精，肝藏血，精血同源，精血相互生化。疫毒直接作用于肝脏易致肝脏损伤，肾脏奋起与疫毒交争损伤肾气，肝肾亏虚。基于“知肝传脾”中医基础，疫毒长期作用于肝脏，肝阴亏虚，阻滞中焦，涉及脾脏，脾胃虚弱。对于肝脏失调患者应该早期调理脾胃

。疫毒之邪多为湿热性质，侵犯人体多表现为胁肋胀痛、舌苔黄腻、纳呆呕恶，厌油腻、尿黄等湿热症状，久病后损伤肝肾脾

。慢性hbv感染患者病位涉及肝脾肾，以久病肾虚为根本基础。

2.1 西医对慢性hbv感染免疫耐受期治疗及抗病毒药物认识 乙肝病毒与肝组织细胞相互作用机制表明，抗病毒治疗的关键是以消除或灭活肝内cccdna而破坏病毒-宿主细胞的相互作用。hbv复制中间体作为游离的微小染色体存在于被感染的肝细胞核中，抑制其复制对于实现慢性乙型肝炎的功能性治愈至关重要

，但是药物尚在开发中。治疗慢性hbv感染的方法主要是抑制病毒的复制，并降低病毒载量，达到改善临床结局的目的，延缓甚至阻止慢性肝病的进一步恶化，可明显降低肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生率。但是其不能彻底消除体内的病毒，因此性hbv感染的患者不能达到治愈的效果

。目前抗病毒治疗主要有核苷酸类似物(nas)和干扰素。核苷类似物主要为恩替卡韦(etv)、拉米夫定(lam)、替比夫定(ldt)。核苷酸类似物有阿德福韦酯(adv)、富马酸替诺福韦酯(tdf)、富马酸丙酚替诺福韦(taf)。etv是一种新的鸟嘌呤核苷类似物，对hbv dna聚合酶具有特异活性，通过抑制hbv聚合酶，与dgtp竞争，被广泛用于hbv临床治疗，能有效抑制病毒复制，降低疾病进展风险，目前是世界上最常用的核抗病毒药物之一

。lam是第一代核苷类似物，为抗病毒药物治疗的常用药，其耐药性差，在非免疫功能低下的患者中，1年后病情加重率为23%，5年后高达65%，不宜作为长期抗病毒药物推荐

。但其对肾功能损伤具有保护作用

。ldt是一种逆转录酶抑制剂，具有良好的耐受性及安全性，缺乏线粒体毒性并且没有剂量限制的副作用，可以作用于孕妇，有效阻断母婴传播

。adv作为第二代核苷酸类似物，具有调节免功能作用，其通过激活细胞和体液免疫以及抑制负调节剂来调节病毒复制，但其具有潜在肾毒性，具体作用机制尚未清楚

。肾损害患者应当谨慎选择使用。tdf是一种强效且具有高耐药屏障的hbv逆转录酶抑制剂,耐药性能好，用于孕妇安全指数高，妊娠28周阻断母婴传播，但其具有明显的肾损害及骨损害副作用

。taf是最新的核苷酸类似物药物，表现出线性和剂量依赖性的药代动力学，其特征在于有效吸收(t1/2